如何模拟小鼠的幻觉

在理解精神病的基本机制方面，我们还没有取得足够的进展。在动物模型中研究精神障碍是困难的，因为诊断依赖于只能在人类中评估的自我报告症状。Schmack等人开发了一种模式来探测和严格测量啮齿类动物实验控制的幻觉(参见Matamales的观点)。通过多巴胺传感器测量、回路和药理学操作，他们证明了过量多巴胺和幻觉体验之间的脑回路联系。这可能是一个有用的转化模型的常见精神病症状描述在各种精神障碍。它也可能有助于发展基于解剖学选择性调节多巴胺功能的新治疗方法。

结构化摘要

介绍

精神分裂症等精神疾病给人类、社会和经济带来巨大负担。在过去的几十年里，由于我们对潜在的神经生物学的理解仍然停滞不前，精神病的预后并没有实质性的改善。事实上，幻觉的主观性质，精神病的定义症状，对他们在人类和转化为临床前动物模型的严格研究提出了一个持久的挑战。在这里，我们开发了一种跨物种计算精神病学方法来直接联系人类和啮齿类动物的行为，并使用这种方法来研究小鼠幻觉样知觉的神经基础。

基本原理

幻觉是一种错误的感知，它与“真实”的感知具有相同的主观信心。类似的错误感知可以通过感官检测任务来定量评估，在这项任务中，个体报告他们是否听到了嵌入背景噪音中的信号，并表明他们对自己的答案有多自信。因此，我们将类似幻觉的感知定义为自信的虚假警报，也就是说，以高度的自信报告了信号存在的错误报告。我们推断，这种实验控制的幻觉样知觉与精神病中自发性幻觉的神经机制相同，因此可以作为精神病症状的转化模型。由于精神病症状被认为与多巴胺在纹状体中的传输增加有关，我们假设幻觉样知觉是由纹状体多巴胺增加介导的。

结果

我们为人类和小鼠设置了类似的听觉检测任务。在一半的试验中，人类和老鼠都接受了听觉刺激，声音信号被嵌入嘈杂的背景中。人类按两个按钮中的一个来报告他们是否听到了信号，而老鼠按两个选择的端口中的一个。人类通过在滑块上放置光标来显示他们对报告的信心;老鼠通过投资不同的时间来获得奖励来表达他们的信心。在人类中，幻觉般的感知——高度自信的假警报——与经历自发性幻觉的倾向相关，这可以通过自我报告问卷进行量化。在小鼠实验中，有两种已知的诱发人类幻觉的方法增加了类幻觉感知:氯胺酮的使用和对听到信号的更高期望。然后我们使用基因编码多巴胺传感器与纤维光度法监测多巴胺在纹状体中的动态。我们发现在刺激开始前多巴胺水平的升高预示着在纹状体的腹侧和尾部都有幻觉的感觉。我们设计了一个计算模型，解释了幻觉样知觉的出现是错误的知觉推断的结果，当先前的预期超过感官证据。我们的模型阐明了幻觉般的感知是如何从两种不同类型的期望中产生的:回报期望和知觉期望。在老鼠的实验中，腹侧纹状体中的多巴胺波动反映了对奖励的期望，而在纹状体的尾部，多巴胺的波动与感知的期望相似。我们对纹状体尾部的多巴胺进行了光遗传学的刺激，观察到多巴胺的增加引起了幻觉的感觉。氟哌啶醇是一种能够阻断D2多巴胺受体的抗精神病药物，它可以挽救这种效果。

结论

我们在小鼠中建立了一种量化行为，以模拟精神病主要症状的主观体验。我们发现，幻觉的感觉是由纹状体中的多巴胺升高介导的，这可以通过在不同的纹状体亚区域编码不同类型的期望来解释。这些发现支持了这样一种观点，即幻觉的产生是由于多巴胺升高而产生的一种偏向于先前的预期而不是当前的感觉证据的错误的知觉推断。我们的结果也为长期存在的精神病多巴胺假说提供了回路层面的洞见，并为解剖与幻觉有关的神经回路机制提供了严格的框架。我们建议这种方法可以指导精神分裂症和其他精神障碍的新疗法的发展。

 

在人类和小鼠中，计算行为任务模型幻觉是高自信的假感知。在人类中，这种幻觉般的感知与自我报告的幻觉有关。在小鼠中，幻觉状的感知是由支线多巴胺调停的。数据是指± Sem. *P < 0.05，**P < 0.01 。

文献:

1. K. Schmack, M. Bosc, T. Ott, J. F. Sturgill, A. Kepecs. Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice. Science, 2021; 372 (6537): eabf4740 DOI: 10.1126/science.abf4740